〔上接资料（3）〕
资料（4）目录
◆91.POEMS综合征◆92.卟啉病◆93.普拉德-威利综合征◆94.原发性联合免疫缺陷病◆95.原发性遗传性肌张力不全◆96.原发性轻链型淀粉样变◆97.进行性家族性肝内胆汁淤积症◆98.进行性肌营养不良◆99.丙酸血症◆.肺泡蛋白沉积症◆.囊性纤维化◆.视网膜色素变性◆.视网膜母细胞瘤◆.重症先天性粒细胞缺乏症◆.婴儿严重肌阵挛性癫痫◆.镰刀型细胞贫血病◆.拉塞尔-西尔弗综合征Silver-Russellsyndrome◆.谷固醇血症◆.脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)◆.脊髓性肌萎缩症◆.脊髓小脑性共济失调◆.系统性硬化症◆.四氢生物喋呤缺乏症◆.结节性硬化症◆.酪氨酸血症◆.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症◆.威廉姆斯综合征◆.湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征◆.X连锁肾上腺脑白质营养不良◆.X连锁无丙种球蛋白血症◆.X连锁淋巴增生症
91.POEMS综合征
概述
POEMS综合征是一种罕见的单克隆浆细胞疾病。名称中的五个英文字母分别代表了疾病的5种主要表现，P：多发性神经病；O：脏器肿大；E：内分泌异常；M：单克隆免疫球蛋白；S：皮肤改变。
病因和流行病学
POEMS综合征的病因及发病机制尚不清楚，但是成骨细胞、巨噬细胞、巨核细胞、骨髓单克隆及多克隆浆细胞分泌的高水平血清血管内皮生长因子（VEGF）可能是造成POEMS综合征中多种症状的关键细胞因子。POEMS综合征的患病率约为0.3/000。
临床表现
POEMS综合征常见的临床表现包括：
1.多发神经病往往表现为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，逐步由远端向近端进展。
2.器官肿大包括肝大、脾大或淋巴结肿大；淋巴结活检常提示为Castleman病。
3.内分泌异常常见的包括性功能减退（如男性阳痿、乳房发育）、甲状腺功能减退、糖代谢异常（如糖尿病）、肾上腺功能不全。
4.皮肤改变可表现为皮肤颜色加深、皮肤肾小球样血管瘤、白甲、多血质、多毛症和手足发绀等。
5.循环外水负荷增加包括肢体水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、视乳头水肿等。
6.硬化性骨病是POEMS综合征的重要临床表现。可表现为骨痛，亦可无临床症状。骨骼CT检查可以显著提高硬化性骨病的检出率，影像学上可以表现为单纯骨骼硬化、或硬化和溶骨混合病灶、或者单纯溶骨性改变。
7.红细胞增多和（或）血小板增多
8.肺动脉高压33％～48％的患者可出现肺动脉高压，表现为活动耐量减低、低氧血症等，肺动脉高压的发生与水肿、胸腔积液、腹水密切相关。
9.脑梗死5％～10％的POEMS综合征患者可出现脑梗死，可能与疾病的高凝状态相关。
辅助检查
1.血液学评估
2.VEGF检测
3.组织器官评估
诊断
POEMS的诊断标准详见表91-1。诊断POEMS综合征需要满足2条强制性标准、1条主要标准以及2条次要标准。
鉴别诊断
POEMS综合征需与其他周围神经病，尤其是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）相鉴别。
治疗
目前POEMS综合征的治疗包括抗浆细胞及对症支持治疗。抗浆细胞治疗手段主要包括：自体造血干细胞移植、美法仑、来那度胺或硼替佐米的化疗。
1.外周血自体造血干细胞移植
2.化疗对于年龄＞65岁、一般情况较差或者不愿意接受自体移植的患者，可采用基于美法仑、免疫调节剂或硼替佐米的化疗。
3.支持治疗
4.预后
92.卟啉病
概述
卟啉病是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体[如δ-氨基-r-酮戊酸（δ-ALA）和卟胆原（PBG）]浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类疾病。卟啉病有3种分类方式，按卟啉生成的部位可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病；按遗传方式可分为遗传性和获得性卟啉病。
病因和流行病学
不同的卟啉病发病率不一，但总体来讲都是罕见病，有些更是极为罕见。
临床表现
卟啉病常见临床表现主要为皮肤症状和神经精神症状。
1.皮肤症状群为光照后在皮肤暴露部出现红斑、疱疹甚至溃烂。皮疹可为湿疹、荨麻疹、夏令痒疹或多形性红斑等类型。口腔黏膜可有红色斑点，牙呈棕红色。
2.神经精神症状群：最常见的表现为急性腹痛，腹痛往往为重度、稳定、定位不明，有时会伴有痛性痉挛。可以伴随便秘、腹胀、恶心、呕吐，有时出现腹泻和肠鸣音增加。感觉和运动神经病可能先于腹痛出现，表现为肢体痛，伴麻木感、感觉异常和感觉倒错；运动无力往往始于上肢近端，可向下肢和远端进展。累及脑神经可能导致延髓麻痹、呼吸功能受损和死亡。严重运动神经病可导致四肢瘫痪。自主神经系统受累表现为心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤等。
辅助检查
1.尿卟胆原日晒检测
2.尿卟胆原测定
3.尿ALA测定
4.血清羟甲基胆素合成酶酶（HMBS）测定
5.红细胞内原卟啉测定
6.血浆荧光发射峰检测
7.基因检测
诊断
根据不同类型特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查（可有贫血、黄疸或铁蛋白升高等）、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质增加及基因分析结果，可以明确诊断。每种类型各自有相应的诊断标准。
鉴别诊断
1.急腹症表现为急性腹痛的急性肝卟啉病首先需与各种急腹症相鉴别，排除腹腔器质性疾病。
2.铅中毒可有腹痛、皮肤病变和神经精神症状，患者一般有明确的铅接触史，血铅和尿铅均明显增高。
3.脑炎、脊髓灰质炎、格林－巴利综合征可有类似的神经精神症状，但无卟啉及其代谢物质检测的异常。
治疗
不同的卟啉病，治疗方案有所不同。总体来讲，皮肤型卟啉病以保护皮肤为主，应避免光照，可服用β-胡萝卜素。同时避免可能诱发或加重病情的因素，如酒精、铁剂、雌激素等。合并铁过载者可以放血或去铁治疗，合并肝损害者可以对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。有溶血者行脾切除术可减轻症状。神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低镁血症和低钠血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注精氨酸血红素以及补充葡萄糖以抑制ALA合成酶。
急性间歇性卟啉病是最常见的卟啉病类型。急性发作期的治疗指征：有急性发作的临床表现，尿PBG产生增多，启动特殊治疗。轻微发作（轻度疼痛，无呕吐、无瘫痪、无低钠血症），可给予不超过48小时的高糖类饮食和支持治疗。如果出现神经系统并发症，即使没有任何其他提示病重的征象，也需要立即启动精氨酸血红素治疗。具体治疗：
1.去除诱发因素
2.排除导致症状的其他病因
3.静脉注射人血红素
4.糖类使用
5.止痛
6.需要注意
7.反复发作的患者
93.普拉德-威利综合征
概述
普拉德-威利综合征（PWS）是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。该病的临床表现复杂多样，各年龄段特点不同。主要临床特点包括严重的新生儿期肌张力低下，喂养困难，外生殖器发育不良，随后出现食欲亢进、病态肥胖、固执和脾气暴躁及学习障碍。
病因和流行病学
普拉德-威利综合征为父源染色体15ql1.2-q13区域印记基因的功能缺陷所致。我国缺乏流行病学资料。
临床表现
普拉德-威利综合征呈现随年龄而异的时序化临床表现。胎儿期的常见表现包括胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。在新生儿期肌张力过低是这一疾病的标志性特征之一，严重的肌张力降低可导致窒息、喂养困难、吮吸无力、哭声无力。婴幼儿期主要表现为生长迟滞，认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长，食欲逐渐旺盛，如果不限制进食会出现肥胖。学龄期通常存在身材矮小，逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约25％的PWS患者会出现癫痫。青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症，如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。成人期主要表现为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常，不孕不育。致命性危险：由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。
辅助检查
1.常规化验
2.内分泌代谢
3.检查
诊断
1.临床评分诊断国际上通行的PWS临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。
2.确诊需要分子遗传诊断
鉴别诊断
1.婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病等。
2.儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：
治疗
PWS的治疗需多学科协作，针对不同的问题进行干预：
1.生长发育评估
2.饮食
3.激素替代治疗
4.其他
94.原发性联合免疫缺陷病
概述
原发性联合免疫缺陷病（CID）是一组以T/B细胞缺陷为主，同时可伴有不同程度其他细胞缺陷的异质性疾病。至年已发现49种不同基因突变可导致该病。CID中最为严重的类型称为严重联合免疫缺陷病（SCID），常引起T细胞数量显著降低甚至缺如，B细胞和NK细胞不同程度降低或功能异常，临床常表现为出生后2～5个月内出现生长发育停滞、持续性腹泻、明显细菌感染、鹅口疮、肺囊虫肺炎和播散性卡介苗感染等。SCID中以IL2RG所致X连锁严重联合免疫缺陷病（XSCID）最为常见。
病因和流行病学
CID由T细胞发育和（或）功能相关基因缺陷所致。联合免疫缺陷总患病率为1/000～1/活产婴。
临床表现
1.感染CID均有不同程度感染。SCID感染具有反复、严重、难治、机会致病、病原谱广等特点。一般CID感染频率及严重度较SCID轻。
2.疫苗病SCID免疫功能极度低下，可发生减毒活疫苗感染和播散。
3.生长发育落后或停滞
辅助检查
1.血常规淋巴细胞计数
2.淋巴细胞分类
3.免疫球蛋白
4.细胞/体液免疫功能
5.T细胞受体重排删除环（TRECs）
6.母源性细胞植入
7.致病基因mRNA及蛋白表达
8.基因分析
诊断
1.病史及临床特征SCID一般在2～7月龄发病。早期临床表现不典型，新生儿期麻疹样皮疹可能是唯一症状（GVHD），也可表现为早期即出现重症感染，并同时伴有生长发育停滞。感染的特点为临床表现重、难治、反复或是条件致病菌感染，部分患儿出现持续性腹泻。
2.实验室检查
关于SCID的诊断，泛美免疫缺陷病组（PAGID）和欧洲免疫缺陷病协会（ESID）于年提出SCID的诊断标准如下：
（1）明确诊断标准：
（2）可以诊断标准：
鉴别诊断
1.继发性免疫缺陷病
2.具有综合征特点的联合免疫缺陷
3.其他原发性免疫缺陷病
4.其他系统疾病
治疗
1.对症及抗感染治疗
2.替代治疗
3.移植治疗
4.基因治疗
遗传咨询与产前诊断
预后
95.原发性遗传性肌张力不全
概述
肌张力不全是一种运动障碍。其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动或（和）姿势，常重复出现。肌张力不全性运动一般为模式化的扭曲动作，可以呈震颤样。肌张力不全常因随意动作诱发或加重，伴有肌肉兴奋的泛化。原发性遗传性肌张力不全是一组以肌张力不全为主要表现的基因缺陷性疾病，目前已发现20余种致病基因。
病因和流行病学
原发性肌张力不全的总体患病率约为16.4/000。多数遗传性肌张力不全虽然已经明确了致病基因，但确切的发病机制尚不明确。
临床表现
原发性遗传性肌张力不全的核心症状是肌张力不全，主要表现为异常的表情姿势和不自主的动作，多累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。随意运动时加重，休息睡眠时减轻或消失，晚期可呈固定扭曲痉挛畸形。
辅助检查
1.实验室检查
2.影像学检查
3.基因检查
诊断
原发性遗传性肌张力不全的诊断依靠病史、临床表现、实验室检查、影像学检查和基因检查。针对主要表现为不自主运动的患者，首先根据其不自主运动的临床特点判断是否为肌张力不全，症状诊断明确后，结合病史、实验室检查和影像学检查，除外获得性肌张力不全、遗传变性病和遗传代谢病。
鉴别诊断
1.肌张力不全不同于痉挛状态和肌强直。
2.肌张力不全与其他不自主运动的鉴别
3.器质性假性肌张力不全
治疗
目前对于大多数原发性遗传性肌张力不全尚无有效的病因治疗的方法，主要采用对症治疗。临床治疗的目标包括减少不自主运动、纠正异常姿势、减轻疼痛、改善功能和提高生活质量。临床上应根据患者的具体情况，权衡利弊，选择支持和物理康复治疗、口服药物、肉毒毒素注射和手术等综合措施，实现个体功能和生活质量的最大改善。
1.支持和物理康复治疗
2.药物治疗
3.手术治疗
4.基本治疗原则
96.原发性轻链型淀粉样变
概述
原发性轻链型淀粉样变是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内，并造成相应器官功能异常的系统性疾病。
病因和流行病学
原发性轻链型淀粉样变患者体内的单克隆浆细胞异常增殖，其分泌产生的单克隆免疫球蛋白轻链经过翻译后修饰，最终形成反向β折叠结构的淀粉样变纤维。亚洲人群中尚缺乏大样本流行病学数据。
临床表现
原发性轻链型淀粉样变常见的受累器官包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经等，患者的临床表现取决于受累器官的类别及严重程度。
1.肾脏
2.心脏
3.肝脏
4.周围神经和自主神经
5.胃肠道
6.软组织
7.凝血功能异常
辅助检查
1.单克隆免疫球蛋白的鉴定
2.脏器功能评价
3.组织活检
4.致淀粉样变沉积物的鉴定
诊断
1.诊断标准原发性轻链型淀粉样变的诊断需满足以下5条标准：①具有受累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白和（或）轻链；③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性；④沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为单克隆免疫球蛋白轻链沉积，且轻链类型与血、尿检测结果一致；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病。
2.危险分层
鉴别诊断
原发性轻链型淀粉样变需与局限于上呼吸道、泌尿道、纵隔、后腹膜、乳房或皮肤的局灶性轻链型淀粉样变相鉴别。
此外，原发性轻链型淀粉样变需与其他类型的系统性淀粉样变相鉴别。心、肾受累患者需与免疫球蛋白沉积症（MIDD）鉴别，
治疗
目前原发性轻链型淀粉样变的治疗主要靶向于克隆浆细胞，降低血清单克隆轻链水平，并最终通过人体的自我清除机制获得器官缓解。现阶段的治疗目标是获得高质量的血液学缓解。
1.外周血自体造血干细胞移植
2.化疗
（1）基于硼替佐米的方案：
（2）基于美法仑的化疗方案：
（3）基于免疫调节剂的方案：
3.新型药物
4.支持治疗
5.复发难治性原发性轻链型淀粉样变患者的治疗
6.疗效标准
97.进行性家族性肝内胆汁淤积症
概述
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为3型，包括PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。
病因和流行病学
该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。PFIC-1和PFIC-2型发病率1/000～1/，发病与性别无关。
临床表现
黄疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。晚期可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。三型PFIC临床表现各有其特点，水样腹泻是PFIC-1型常见肝外表现，此外有胰腺炎和听力减退等表现。PFIC-2型初始表现更为严重，进展更快，发病1年内可迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。PFIC-3型呈慢性和进行性，常在儿童晚期和青少年发生肝硬化，极少出现新生儿胆汁淤积。
辅助检查
1.实验室检查
2.影像学检查
3.病理学检查：
4.基因检测
诊断
PFIC的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。
鉴别诊断
1.良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）
2.妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）
3.Alagille综合征
4.其他
治疗
PFIC治疗包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。
1.对症治疗
2.药物治疗
3.外科治疗
4.肝移植
98.进行性肌营养不良
概述
进行性肌营养不良是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。可伴有中枢神经系统、心脏、骨骼、呼吸及胃肠道受累。不同类型起病时间、进展速度、受累范围、严重程度差异很大。遗传方式分为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。目前已发现的致病基因达数十种。主要类型与相应致病基因见表98-1。
病因和流行病学
Duchenne/Becker型肌营养不良的病因是维持肌肉细胞在伸缩过程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白Dystrophin的编码基因（DMD基因）发生致病缺陷，从而导致功能异常，最终造成肌肉进行性破坏。我国的发病率约为1/，估算全国患者约人。
临床表现
Duchenne型肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在10岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张性心肌病，20岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂及舌肌假肥大，Gower’s征阳性，腰椎前凸等。Becker型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因DMD基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于Duchenne型肌营养不良。可青年甚至成年起病，部分患者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先出现明显的扩张性心肌病。
辅助检查
1.血清学检测
2.肌电图
3.肌肉MR
4.肌肉活检
5.基因检测
诊断
幼儿期运动发育轻度迟滞，儿童期（5～6岁）运动能力开始下降，并出现步态异常、跟腱挛缩、腰椎前凸等变化，查体可见明显双腓肠肌假肥大现象。结合血肌酶谱明显升高、肌电图呈肌源性损害，可临床疑诊DMD。确诊需基因检测发现DMD基因致病性缺陷或肌肉活检发现Dystrophin蛋白异常。
鉴别诊断
1.其他类型肌营养不良
2.脊肌萎缩症（SMA）
3.炎性肌病
4.代谢性肌病
治疗
Duchenne型肌营养不良目前尚无治愈方法。但通过规范药物治疗、康复训练、定期随诊评估相关系统受累并给予治疗，能够明显延缓疾病进展，延长生存期，提高生活质量。治疗原则如下：
1.药物治疗
2.康复治疗
3.外科手术治疗
4.多学科联合诊治
5.患者管理和宣教
6.新兴治疗
99.丙酸血症
概述
丙酸血症（PA）又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。
病因和流行病学
PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PA总患病率在国外不同人种之间为1/000～/000，我国0.6/000～0.7/000。
临床表现
主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。
1.新生儿起病型出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张性心肌病、胰腺炎等异常，病死率高。
2.迟发型常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨折，X线见骨质疏松；还常造成骨髓抑制，引起粒细胞减少、贫血、血小板减少。也可有心脏损害，如心肌病、心律失常、QT间期延长、心功能减弱等。肾功能损害较为少见。
辅助检查
1.实验室常规检查：
2.血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。
3.尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。
4.头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。
5.基因诊断PCCA或PCCB检出2个等位基因致病突变有确诊意义。
诊断
新生儿生后数小时到1周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似/不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。
鉴别诊断
1.甲基丙二酸血症该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高，但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而PA患者尿中的甲基丙二酸水平正常。
2.多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）患者尿中的3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与PA类似；但血酰基肉碱谱的3-羟基异戊酰肉碱增高，而PA患者的该指标正常。
3.糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等可通过血尿代谢物的质谱分析鉴别诊断。
治疗
1.急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制天然蛋白质摄入，供给足量热量。可予静脉滴注左卡尼汀促进酸性物质的代谢和排出。如出现高氨血症，可予精氨酸静脉滴注，口服促肠蠕动剂、氨甲酰谷氨酸等。若高氨血症或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。
2.长期治疗
（1）饮食控制：
（2）药物治疗
（3）肝移植：
.肺泡蛋白沉积症
概述
肺泡蛋白沉积症（PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。
病因和流行病学
PAP的分子病理机制尚不清楚。PAP是呼吸系统罕见病，患病率为0.36/0000～3.7/0000。
临床表现
PAP的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是PAP的一个特征。aPAP和遗传性PAP的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的PAP，患者常有原发病的相应表现。
辅助检查
1.实验室检查
2.肺功能检查
3.影像学检查
4.病理诊断
诊断
目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断：
1.临床症状主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。
2.查体可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。
3.影像学检查
4.肺泡灌洗液检测
5.肺组织病理学
6.aPAP
7.先天性PAP
8.继发性PAP
鉴别诊断
PAP应与以下疾病相鉴别：①间质性肺炎；②侵袭性黏液腺癌；③粟粒性肺结核；④病毒性肺炎；⑤耶氏肺孢子菌肺炎；⑥肺水肿等。
治疗
治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。
1.全肺灌洗术近年来，用双腔气管插管进行大容量全肺灌洗（WLL）可获得较好疗效。
2.经支气管镜行分次肺段灌洗术
3.针对抗GM-CSF抗体异常雾化吸入或皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）目前被证实有效，临床常用雾化吸入方法。
4.对于PAP的其他治疗选择比较有限
5.继发性PAP以治疗原发病为主
6.抗感染
.囊性纤维化
概述
囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的多系统疾病。以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。
病因和流行病学
CF为常染色体隐性遗传，其致病基因CFTR位于7q，CF在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的CF病例在迅速增加。
临床表现
CF患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF是由于CFTR蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器官，CF患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和（或）感染。一旦出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺组织的破坏，导致支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同。
辅助检查
1.实验室检查
（1）一般检查：
（2）汗液氯离子测定：
（3）鼻黏膜电位差：
（4）肠电流测定：
（5）胰腺外分泌功能：
2.肺功能检查
3.影像学检查
4.呼吸道病原体检查
5.生殖系统检查
6.基因诊断
诊断
至少一个器官存在CF的典型表现以及存在以下至少一种CFTR基因功能异常的证据：
1.两个部位汗液氯离子测定超过60mmol/L；
2.等位基因上存在两个CFTR致病突变；
3.鼻黏膜电位差异常。
鉴别诊断
需要与以下疾病相鉴别：感染后支气管扩张，弥漫性泛细支气管炎，α-1抗胰蛋白酶缺乏（AAT），原发性纤毛运动障碍（PCD），变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），低丙种球蛋白血症，胃食管反流病等可以导致弥漫性支气管扩张的疾病。
治疗
1.综合治疗目前仍然没有治愈CF的方法。常见的治疗建议包括：
（1）促进气道分泌物的清除
（2）抗生素治疗：
（3）支气管扩张剂：
（4）抗炎治疗：
（5）改善营养：
（6）肺移植：
2.特异性治疗方法
.视网膜色素变性
概述
视网膜色素变性（RP）是一组以进行性视网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜变性疾病，具有显著临床及遗传异质性。
病因和流行病学
RP是最常见的遗传性致盲眼病，世界范围内患病率为1/～1/，在我国约为1/。
临床表现
大多RP患者青少年时期起病，首先是视杆细胞逐渐丧失，随后出现视锥细胞受累，视网膜色素上皮细胞死亡。因此通常以夜盲为首发症状（但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状），而且夜盲出现得越早，患者的病情往往越严重。虽然周边视野缺损也发生较早，但患者通常意识不到，很少以此作为疾病早期的主诉。病情逐渐发展为中心视力下降，视野进一步缩窄，多数在40岁之前就成为法定盲人。
辅助检查
OCT常表现为椭圆体带消失、RPE层变薄，但中心凹下的椭圆体带通常能保留到疾病晚期；ERG可表现为不同程度的视杆、视锥细胞反应下降，其中以视杆细胞反应下降为主，疾病晚期可表现为熄灭型。视野（VF）可表现为不同程度的视野缺损，晚期通常为管状视野。
诊断
诊断标准：有典型眼底改变者即可直接诊断；对于眼底改变不典型者，需要ERG检查确诊。
鉴别诊断
1.锥杆细胞营养不良
2.Leber先天黑矇（LCA）
3.早发视网膜变性
4.无脉络膜症（CHM）
治疗
近年来，随着对RP发病机制认识的不断深入，不同类型的治疗方式在积极研究中，包括神经保护、基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。
.视网膜母细胞瘤
概述
视网膜母细胞瘤(RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。分遗传型和非遗传性型。遗传型大约占45%，其中主要是双眼患者或有家族史者（大约10%的RB有家族史），还有部分单眼患者以及三侧性RB患者（双眼RB合并松果体瘤）；大多数单眼患者属非遗传型。遗传型RB临床上呈常染色体显性遗传，子代有大约50%遗传该肿瘤的风险。
病因和流行病学
视网膜母细胞瘤由RB1基因纯合或复杂合突变所致。我国每年新增患者约为1人，且84%为晚期高风险患者。
临床表现
RB最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。临床上依据RB是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性RB。
辅助检查
1.B超
2.CT
3.MRI
4.病理
5.基因检测
诊断
RB的诊断依靠眼底表现和辅助检查。如果可以在眼底镜下观察到肿瘤组织的结构，大多可以做出明确的诊断，B超和CT检查是重要的诊断和鉴别诊断方法。
鉴别诊断
1.转移性眼内炎
2.Coats病
3.早产儿视网膜病变
4.原始玻璃体持续增生症
5.增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie氏病或相关疾病
治疗
目前RB的治疗目的不再仅为挽救生命，还应尽可能保留眼球保存视力，以提高患儿的生活质量。临床上依据IIRC和TNM分期，合理选用现有治疗方法，进行个体化治疗，以期取得满意的疗效。
1.眼内RB（cT～cT3N0M0）
2.眼外RB（T4N1M1）
.重症先天性粒细胞缺乏症
概述
重症先天性中性粒细胞缺乏症（SCN）是一种以低水平粒细胞（＜/mm3）为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。
病因和流行病学
目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。
临床表现
患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。
辅助检查
1.实验室检查
2.骨髓涂片
3.影像学检查
4.基因检测
诊断
诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。
鉴别诊断
临床上需鉴别以下疾病，如Shwachman-Diamond综合征（SDS）、糖原累积病（GSD）1b型、WHIM综合征、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、Cohen病以及Hermansky-Pudlak综合征2型等。
遗传咨询与产前诊断
治疗
1.及时预防，积极控制感染所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。
2.应用造血生长因子（特别是G-CSF）
3.定期监测骨髓涂片
4.造血干细胞移植
.婴儿严重肌阵挛性癫痫
概述
Dravet综合征（DS），早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI），但之后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作。1年国际抗癫痫联盟（ILAE）将其正式命名为Dravet综合征。DS是一种临床少见的癫痫综合征，以婴儿期起病、发作形式多样、精神运动发育迟滞、药物难治性等为主要特征，是难治性癫痫的代表综合征。
病因和流行病学
最常见的致病基因为SCN1A，编码钠离子通道α1亚单位，研究报道70％～80％的Dravet综合征患者是由SCN1A突变导致的。
临床表现
DS患儿出生时多正常，在1岁以内起病，平均发病年龄为5.6个月。首次发作常为热性惊厥，可为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛发作，热性惊厥具有发作持续时间长和反复发作特点，可出现持续状态。28％～35％患儿可能以无热惊厥起病，但在以后病程中常有热敏感特点。各种原因引起的体温升高，包括运动、发热、疫苗接种、洗热水澡和环境温度高等，均容易诱发或使发作加重，并易发生癫痫持续状态。有些DS患儿会出现以癫痫持续状态之后深昏迷为特征的急性脑病。DS患儿多于1～4岁期间出现无热惊厥，具有多种发作类型，如肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。
辅助检查
1.头颅MRI
2.视频脑电图（VEEG）
诊断
1.临床诊断DS的诊断依靠临床表现、头部影像学、脑电图等临床和电生理评估。
诊断标准（国际抗癫痫联盟诊断标准）：
2.遗传咨询与产前诊断
鉴别诊断
由于不同疾病发展阶段的DS临床表现差异性大，导致鉴别诊断非常困难。
治疗
DS治疗的目的和原则是减少癫痫发作次数和减轻发作程度，预防癫痫持续状态的出现，减少抗癫痫药物的副反应，获得更好的神经认知发育、提高生活质量。
1.避免诱发癫痫的因素
2.药物治疗DS是一种严重的药物难治性癫痫，传统的和新型的抗癫痫药物均不能完全控制病情。一些小型开放性试验发现丙戊酸盐、托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占、司替戊醇（很多国家没有上市）等以及生酮饮食有一定的效果。
3.生酮饮食
4.手术治疗
5.应急和支持治疗
6.新兴治疗
.镰刀型细胞贫血病
概述
镰刀型细胞贫血病（SCD）是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病。由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S（HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。镰状细胞综合征通常用于描述与链状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS与其他异常血红蛋白的双杂合子状态3种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述HbS的纯合状态。
病因和流行病学
镰状细胞贫血病是年世界上发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。
临床表现
患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF，故表现通常不明显。半年后HbF逐渐由HbS替代，症状和体征逐渐显现。
一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关症状，因胆红素升高可引起皮肤、巩膜轻中度黄染、色素性胆石症，当寒冷、感染、脱水时症状可能加重。
另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管阻塞性疼痛。因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应，在婴幼儿而出现指（趾）手（足）关节肿胀、充血、疼痛时称手足综合征，2岁内患儿50％有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节疼痛和腰背疼痛，严重者可出现剧烈腹痛（常见原因为脾梗死）、头痛，甚至肢体瘫痪、昏迷。
辅助检查
1.外周血
2.骨髓象
3.生化检查
4.血浆结合珠蛋白
5.血红蛋白电泳
6.红细胞渗透脆性
7.红细胞寿命检测
8.没有哪一种实验室检验可明确诊断血管阻塞性事件
9.其他辅助检查
诊断
镰状细胞贫血的诊断标准*：
1.临床表现（黄疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹疼痛等）；
2.红细胞镰变试验阳性；
3.遗传史；
4.种族地区发病；
5.血红蛋白电泳分析显示主要成分为HbS*。
鉴别诊断
镰状细胞贫血病是一种标志性特征为血管阻塞现象和溶血性贫血的遗传性疾病，需要与存在HbS的良性携带状态进行鉴别。
治疗
目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。治疗的一般原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、营养支持、疼痛管理，减少器官损伤及并发症。治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染，初始预防措施还包括新生儿期开始的青霉素预防性使用，恰当的免疫接种以及对特殊情况（手术前准备、症状性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等）患者的输血治疗。
.拉塞尔-西尔弗综合征Silver-Russellsyndrome
概述
拉塞尔-西尔弗综合征Silver-Russellsyndrome是一类先天的临床和遗传特征异质性较强的与印迹基因相关疾病。年由Dr.HenrySilver最早报道，年Dr.AlexanderRussell也报道了类似临床表现患者。20世纪70年代后将具有宫内发育迟缓、出生后生长障碍和特征性面容及体征的患者命名为拉塞尔-西尔弗综合征（SRS）。SRS患者主要临床表现包括身材矮小、三角脸、躯体偏身不对称和小指弯曲等。遗传检测发现超过半数SRS患者出现第11号、7号染色体或基因甲基化异常。重组人生长激素（rhGH）是目前改善SRS患者终身高的主要治疗方法。
病因和流行病学
SRS的病因复杂。中国目前缺乏相关流行病学资料。
临床表现
新生儿和儿童患者的主要临床表现包括：
1.宫内发育迟缓及出生后生长障碍宫内发育迟缓，低出生体重，出生后缺乏追赶生长，成比例的身材矮小。
2.特殊体征前额宽而突出、尖下颌导致三角形脸，相对头围偏大。齿列不齐、耳位低，躯体偏身不对称，包括四肢长度差异，小指侧弯畸形等。
3.其他表现喂养困难、新生儿期可出现低血糖，尿道下裂、隐睾和马蹄肾等泌尿生殖系统畸形，牛奶咖啡斑，反流性食管炎等消化系统异常。部分患者出现认知、运动和语言发育迟缓，学习障碍等。
辅助检查
1.生化检测
2.影像学检查
3.染色体检查
4.分子诊断
诊断
1.临床诊断由于SRS患者临床表现异质性和不同年龄阶段的突出表现差异，SRS的临床诊断困难，缺乏公认的SRS临床诊断标准。以下3种基于临床表现的诊断标准在临床上使用较多。
（1）经典SRS诊断标准（Price诊断标准）：
（2）Baaholdi评分法：
（3）Netchine-Harbison临床评分系统（NH-CSS）：
2.分子诊断
鉴别诊断
1.3M综合征
2.SHORT综合征
3.IMAGe综合征
4.DNA修复障碍疾病
治疗
SRS患者因受累的器官和功能障碍广泛需尽早接受内分泌、消化、营养、骨科、神经内科、语言和精神治疗师等多学科团队的专业随访和干预以其改善患者的生活质量。
1.早期喂养和营养支持
2.rhGH治疗
3.长期的代谢并发症的监测
4.神经认知功能
5.矫形外科相关
6.遗传咨询
.谷固醇血症
概述
谷固醇血症，通常被称为植物固醇血症或豆固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性遗传的脂质代谢异常疾病。过量植物固醇被吸收后，刺激巨噬细胞产生炎症因子，促进泡沫细胞和斑块的形成。患者通常会出现肌腱或皮下的多发性黄瘤、动脉粥样硬化、早发性冠心病和关节炎等。实验室检查可发现血浆植物固醇含量升高、溶血性贫血、巨大血小板和转氨酶升高。
病因和流行病学
谷固醇血症的致病基因为ATP结合盒（ABC）转录体家族的两个成员ABCG5和ABCG8的纯合突变或复杂杂合突变。谷固醇血症目前的发病率尚不明确。
临床表现
谷固醇血症的临床表现差异很大，有些患者终生无症状，而部分患者则在未成年阶段就死于继发于心血管意外。常见的临床症状包括：
1.皮肤黄瘤好发于伸肌肌腱附着点附近，例如跟腱、肘关节、膝关节等，皮肤损伤与黄瘤出现关系密切。皮肤黄瘤少见于儿童患者。
2.动脉粥样硬化
3.血液系统改变
4.其他
辅助检查
1.血液检查
2.血细胞形态
3.病理诊断
诊断
谷固醇血症的诊断依赖于临床表现、高血清植物固醇水平以及ABCG5和ABCG8基因突变。临床表现：患者有长期无法解释的血小板减少与溶血性贫血，并且在外周血涂片检查中可发现巨大血小板与口形红细胞，就应考虑到植物固醇血症的可能。患者还常伴有脾肿大和皮肤黄瘤。父母多为近亲婚配。血浆植物固醇水平明显升高为本病的关键实验室诊断指标。
鉴于多数单位无法测定植物固醇，且少数患者植物固醇水平升高不明显，因此通过检测ABCG5和ABCG8基因可以确定诊断。
鉴别诊断
谷固醇血症主要是与其他存在血小板减少和（或）溶血性贫血的疾病相鉴别，比如EVANS综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和骨髓增生异常综合征（MDS）等。
治疗
本病的治疗目标是通过降低血浆中植物固醇含量，从而降低植物固醇增高引起的皮肤黄瘤、冠心病、贫血和血小板减少等靶器官损伤。
治疗的原则是严格的饮食控制，减少日常饮食中植物固醇和胆固醇的摄入。但是因为各种饮食中都不同程度地含有胆固醇或植物固醇，仅仅通过饮食控制，可以使植物固醇的含量下降30％～40％。
药物可以减少肠道对固醇类物质的吸收。固醇吸收抑制剂-依折麦布以及胆汁酸螯合剂-考来烯胺是目前应用最广泛的两种药物。
.脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)
概述
肯尼迪病，又称脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），是一种X连锁隐性遗传的神经系统变性病。患者表现为不同程度的下运动神经元损害、感觉障碍及内分泌系统异常，后者包括男性乳房发育、不育以及糖尿病等。该病是由染色体Xq11-12上的雄激素受体（AR）基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增所致，具体发病机制尚不十分明确。
病因和流行病学
肯尼迪病的致病基因是位于Xq11-12上的雄激素受体基因，因其第1号外显子N端的一段CAG重复序列异常增多而致病。尚缺乏肯尼迪病在中国人群中发病率等流行病学数据。
临床表现
男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为30～60岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。约超过50％的患者存在感觉异常。
1.不典型症状
2.感觉障碍
3.内分泌异常
4.女性携带者
辅助检查
1.常规化验
2.电生理检查
3.肌肉活检
4.神经活检
5.基因检测
诊断
AR基因中CAG重复序列扩增数目是诊断肯尼迪病的金标准。根据病史、临床检查及神经电生理表现，结合基因检测结果即可明确诊断。
鉴别诊断
1.肌萎缩侧索硬化（ALS）
2.进行性肌萎缩（PMA）
3.成人型脊髓性肌萎缩症（SMA）
4.其他
治疗
1.特异性治疗
2.对症治疗
.脊髓性肌萎缩症
概述
脊髓性肌萎缩症（SMA）是由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。
病因和流行病学
SMA为常染色体隐性遗传。其致病基因SMN1位于5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN）。中国尚无SMA发病率的流行病学资料。
临床表现
患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为4型：
1.SMAⅠ型
2.SMAⅡ型
3.SMAⅢ型
4.SMAⅣ型：
辅助检查
1.血清肌酸激酶（CK）
2.肌电图检查
3.肌肉活检
4.基因检测
诊断
SMA通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，下肢重于上肢，面肌不受累，但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。
鉴别诊断
1.先天性甲状腺功能低下
2.先天性肌病
3.线粒体病
治疗
目前仍没有证据证明药物治疗能够影响SMA的进程。SMA的管理重在多学科参与模式。
.脊髓小脑性共济失调
概述
脊髓小脑性共济失调（SCA）是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。主要SCA亚型与相应致病基因，见表-1。主要常染色体显性SCA为SCA1（ATXN1）、SCA2（ATXN2）、SCA3（ATXN3）、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪（锥体束损害）和共济失调（小脑损害）都较为突出，称为痉挛性共济失调（本章节不作详述），在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。
病因和流行病学
SCA3又称为Machado-Joseph病（MJD），是由于AXTN3基因编码序列中（CAG）三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常增多所导致的疾病。在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。
临床表现
SCA3亚型患者通常成年起病（10～50岁为常见发病年龄段），隐匿起始，逐渐进展。主要表现为小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等。此外，部分患者可有周围神经病。
辅助检查
1.影像学检查
2.电生理检查：
3.基因检测
诊断
根据典型的症状，如成年期隐匿起病、缓慢进展的步态改变、构音障碍，并锥体束、锥体外系损害，头MR检查发现小脑、脑干萎缩，除外获得性共济失调等其他病因。结合常染色体显性遗传家族史，可临床疑诊常染色体显性脊髓小脑性共济失调。基因检测发现AXTN3基因编码序列（CAG）n重复数大于等于52次，可确诊。
鉴别诊断
1.营养代谢性共济失调
2.脑血管病
3.炎性脱髓鞘
4.副肿瘤性亚急性小脑变性
5.小脑原发或转移肿瘤
治疗
SCA3目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。治疗原则如下：
1.康复治疗
2.药物治疗对于SCA3患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。
3.多学科联合诊治
.系统性硬化症
概述
系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。SSc主要可以分为局限性皮肤型SSc（lcSSc）和弥漫性皮肤型SSc（dcSSc），此外还有无皮肤硬化的硬皮病和重叠综合征。由于该病发病率低，临床表现复杂多样，有内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治充满挑战。
病因和流行病学
SSc的病因复杂，目前认为环境因素、遗传易感性以及表观遗传学因素均有参与。我国尚缺乏明确的流行病学数据。
临床表现
系统性硬化症常以雷诺现象起病。疾病早期可能会合并胃食管反流。随着病程的进展，患者逐渐出现皮肤肿胀及硬化，并可伴皮肤色素改变，包括色素沉着或色素脱失。lcSSc的皮肤硬化范围为四肢远端和面颈部，若出现四肢近端（肘、膝关节近端）或躯干受累，则定义为dcSSc。除皮肤受累之外，SSc患者常会伴有关节痛及肌痛等症状，并可出现指端溃疡和毛细血管扩张。此外，SSc患者可能会出现多个内脏器官受累。
辅助检查
1.实验室检查
2.肺功能检查
3.影像学检查
4.甲褶微循环
诊断
表-1为年ACR/EULAR发布的SSc的分类标准，当评分总和大于等于9分时，即可以分类诊断为SSc。
鉴别诊断
SSc的鉴别诊断主要需考虑针对皮肤受累、血管病变和脏器受累的相应鉴别。从皮肤病变角度来说，需要和其他会引起皮肤或皮下组织纤维化的病变进行鉴别。血管病变则需和其他可引起雷诺现象的疾病、周围血管病变以及血管炎进行鉴别。此外，该病还需和其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、炎性肌病、类风湿关节炎等鉴别。
治疗
SSc患者的治疗需考虑到SSc的分类、疾病病程和内脏受累情况。鉴于SSc患者内脏受累多发生于疾病早期，因此尽早对SSc患者进行评估和治疗并进行规律随访有助于改善患者的预后。针对SSc不同临床情况的治疗推荐如下。
1.皮肤或肌肉骨关节病变
2.肺间质病变
3.雷诺现象和指端溃疡
4.肺动脉高压
5.硬皮病肾危象
6.胃肠道病变
7.其他病变
.四氢生物喋呤缺乏症
概述
四氢生物喋呤缺乏症（BH4D）是芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子——四氢生物喋呤（BH4）的合成或代谢途径中酶的先天性缺陷导致的氨基酸代谢障碍，导致神经递质合成受影响，出现高苯丙氨酸血症以及严重的神经系统损害症状和智能障碍。较常见的BH4D分为6-丙酮酰四氢喋呤合成酶缺乏症（PTPS）、二氢喋啶还原酶缺乏症（DHPR），较少见的是鸟苷三磷酸环水解酶缺乏症（GTPCH）、喋呤-4α-二甲醇胺脱水酶缺乏症（PCD）及墨喋呤还原酶（SR）缺乏症。
病因和流行病学
四氢生物喋呤代谢途径中任何一种合成酶或还原酶缺乏均可导致四氢生物喋呤生成不足或完全缺乏，表现为四氢生物喋呤缺乏症。BH4D在中国大陆的南方地区发病率高于北方。
临床表现
BH4缺乏症患儿在出生1～3个月后除了出现类似苯丙酮尿症的临床症状外，还表现为多巴胺缺乏症状，如运动障碍、肌张力低下、嗜睡、眼震颤、吞咽困难等。5-羟色胺缺乏相关症状，如反应迟钝、抑郁、失眠等。去甲肾上腺素缺乏相关症状，如躯干肌张力低下、眼睑下垂、小脑发育障碍等。还会有顽固性抽搐、反复发热，运动里程碑发育迟滞，全身瘫痪，智能发育严重障碍等。
辅助检查
1.血苯丙氨酸测定
2.尿喋呤谱分析
3.红细胞DHPR活性测定
4.BH4负荷试验
5.基因诊断
6.头颅影像学检查
7.脑电图检查
诊断
1.诊断BH4缺乏症患儿早期除血Phe增高外（血Phe浓度持续＞mol/L及Phe/Tyr＞2.0），无明显临床表现，易被误诊为PAH缺乏所致PKU。给予低（无）Phe奶粉治疗后，患儿血Phe浓度虽很快下降，但神经系统损害症状却逐渐出现，主要表现为躯干肌张力低下，四肢肌张力增高等。因此对所有诊断高苯丙氨酸者，应及时进行尿喋呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或联合BH4负荷试验来进行鉴别诊断，早期确诊BH4D，并结合基因测序分析判断属于哪一种BH4D。
2.确诊标准
（1）临床表现：在PKU临床表现的基础上，并有肌力与肌张力低下等。
（2）血Phe浓度＞μmol/L及Phe/Tyr＞2.0。
（3）尿喋呤谱异常，或血DHPR活性异常。
（4）BH4负荷试验，结果符合BH4缺乏症的特征。
（5）检测到BH4D基因致病性变异。若只检测到一个BH4D相关基因，但符合上面（1），（2），（3），（4）项者可诊断。
鉴别诊断
1.首先需对HPA进行鉴别诊断
2.所有诊断HPA者，应及时检测尿喋呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或联合BH4负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测。
治疗
1.特异性治疗经新生儿筛查诊断的患儿多无临床症状，难以判断严重型与轻型。诊断明确后可按不同病因尽早给予BH4或无Phe特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。
（1）BH4或特殊饮食治疗：
（2）神经递质前体等治疗：
2.综合治疗
HPA随访及监测
预后
.结节性硬化症
概述
结节性硬化症（TSC）是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。
病因和流行病学
TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变
临床表现
TSC常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部LAM。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部出现LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。
辅助检查
1.影像学检查
2.基因检查
诊断
符合TSC诊断的主要临床特征包括：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、皮肤色素脱失斑、鲨革斑或多发胶原瘤、多发视网膜结节状错构瘤、脑皮质结构异常、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病以及肾脏血管平滑肌脂肪瘤。其他重要的临床特征包括：牙釉质多发性小凹、口腔内纤维瘤、肾脏之外的错构瘤、视网膜色素缺失斑、“斑驳状”皮肤改变以及多发肾囊肿。
基因检测发现TSC1或TSC2基因的致病性突变即可确诊TSC，约15％的患者无法查到TSC1或TSC2的基因突变。结节性硬化症的诊断标准，见表-1。
鉴别诊断
TSC的临床表现较复杂，涉及的鉴别诊断也比较多。常见症状如癫痫就有很多病因，需要与各种原因引起的癫痫相鉴别。淋巴管肌瘤病需要与导致肺部囊性病变的其他原因鉴别，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé综合征、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎等原因鉴别。如果患者出现癫痫、皮肤改变等多个支持点时，临床诊断就会比较容易。
治疗
1.特异性治疗方法
2.综合治疗
TSC是一种常染色体显性遗传病，有效的干预策略是减少患儿的出生，对有生育需求的高危家庭，推荐基因检测，提供生育咨询，给予产前检查和诊断，达到优生优育的目标。
.酪氨酸血症
概述
酪氨酸血症是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为3种类型。酪氨酸血症Ⅰ型，也被称为肝肾酪氨酸血症（HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。酪氨酸血症Ⅱ型，为酪氨酸氨基转移酶（TAT）缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。酪氨酸血症Ⅲ型，极为罕见，为4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD）缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。鉴于酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大，本文将主要介绍酪氨酸血症Ⅰ型。
病因和流行病学
FAH将延胡索酰乙酰乙酸（FAA）分解为延胡索酸和乙酰乙酸，基因变异造成FAH合成障碍或功能缺陷，导致前体物质FAA及其衍生物琥珀酰丙酮的堆积，从而引起肝、肾和神经系统症状。中国尚缺少相关流行病学资料。
临床表现
酪氨酸血症Ⅰ型依发病年龄可分为急性型、慢性型和亚急性型，以肝脏、肾脏及神经系统受累为主要表现。急性型在生后数周内发病，未经治疗多在1岁内死亡，亚急性型和慢性型患者2年生存率可达74％～96％。未得到合理治疗的酪氨酸血症Ⅰ型的患儿肝细胞癌的发病率为17％～37％，远高于正常人群。未被发现或未治疗的慢性型儿童大多在10岁以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神经系统受累或肝细胞癌。
辅助检查
1.血常规可见贫血、血小板减少、白细胞减少等脾功能亢进表现。
2.串联质谱法进行血氨基酸、琥珀酰丙酮检测以及气相色谱-质谱法进行尿有机酸分析和琥珀酰丙酮检测是诊断酪氨酸血症Ⅰ型最重要的检查方法。
3.对FAH基因突变进行检测。
4.对淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中FAH活性进行测定。
5.影像学检查
6.产前诊断
诊断
酪氨酸血症Ⅰ型临床表现不具有特异性，确诊需要通过临床表现结合特殊的实验室检测。
1.临床表现有肝肿大，伴或不伴有黄疸，甲胎蛋白显著增高，发病较晚的患者可见范科尼综合征，低磷血症性佝偻病。
2.血酪氨酸增高，尿多种氨基酸排出增高，4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸增高。
3.血或尿琥珀酰丙酮增高。
4.基因检测发现FAH致病性突变。
鉴别诊断
酪氨酸血症Ⅰ型需要与其他酪氨酸血症、其他代谢性肝病、细菌或病毒感染、肾小管酸中毒、维生素D缺乏性佝偻病等多种疾病鉴别。急性神经系统危象要和脑出血、脑水肿、中枢神经系统感染、急性间歇性卟啉症相鉴别。
治疗
酪氨酸血症Ⅰ型是一种可治疗的遗传代谢病，HPPD抑制剂尼替西农（NTBC）可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，从而减轻肝肾功能损伤，使症状得到缓解，明显改善远期预后，提高生存率，并可降低肝细胞癌的发生率。一旦诊断酪氨酸血症Ⅰ型，应尽快开始NTBC治疗。
.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
概述
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）是由于编码细胞线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶VLCAD的基因ACADVL突变所致的常染色体隐性遗传病。
病因和流行病学
ACADVL基因位于17p13.1，已报道突变种。国内无流行病学数据。
临床表现
VLCADD的临床表现具有明显异质性，根据起病年龄和临床表现分为3个类型。
1.心肌病型是最常见的一种严重早发心脏和多脏器衰竭型，主要在新生儿和婴儿早期发病。此型发病凶险，患儿病死率高，表现为低血糖、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死。
2.肝型较轻，为肝脏和低酮性低血糖型，婴儿后期或儿童期发病，表现为肝大和肝功能异常，空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。
3.肌病型主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌疾病和低血糖。主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。
辅助检查
1.一般实验室检查
2.串联质谱血酯酰肉碱谱分析
3.尿气相质谱有机酸分析
4.病理检查
5.酶学分析
6.基因分析
诊断
该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。
1.对于有上述临床表现的患者应怀疑VLCADD。
2.新生儿筛查（NBS）：所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和ACADVL基因检测以确诊。
3.对于临床怀疑VLCADD的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现C14:1＞1mmol/L强烈提示VLCAD缺陷，进一步行ACADVL基因分析检出2个等位基因致病突变可确诊。
4.特殊生化检测：对于只检出1个ACADVL基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。
鉴别诊断
1.心肌病型VLCADD需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症相鉴别。
2.VLCAD缺乏症的肝型可能具有类似中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白（ETF）/ETF泛醌（辅酶Q）氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。
3.间歇性横纹肌溶解症可以是McArdle病、CPTⅡ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。
治疗
VLCADD总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯（MCT），对症处理及预防和治疗并发症。
1.避免空腹
2.合理饮食和MCT的使用
3.左卡尼汀对于左卡尼汀补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。
4.其他治疗
5.遗传咨询
.威廉姆斯综合征
概述
威廉姆斯综合征（WS），又称Williams-Beuren综合征（WBS），是一种由于7q11.23区域1.5-1.8Mb基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。
病因和流行病学
威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23区域包括ELN基因在内的相邻基因杂合性微缺失所致。中国大陆地区暂无相关的流行病学调查报告。
临床表现
1.特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。
2.心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。
3.认知能力75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。
4.性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。
5.睡眠异常
6.眼睛
7.耳鼻喉
8.牙齿
9.消化系统
10.泌尿系统
11.神经、肌肉
12.生长发育
13.特发性高钙血症
14.内分泌
辅助检查
1.生化与内分泌检查
2.心电图
3.超声心动图
4.血管检查
5.眼科检查
6.听力检查
7.多导睡眠监测
8.基因检查
诊断
1.临床诊断如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。
2.美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。
3.基因诊断检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。
鉴别诊断
威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等，见表-1。
治疗
1.心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压。
2.精神、心理与发育
3.高钙血症
4.内分泌
5.胃肠道
6.遗传咨询
.湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征
概述
湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（WAS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS蛋白表达阴性患者平均生存期仅15岁左右。根据WAS基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X连锁血小板减少症（XLT）、间歇性X连锁血小板减少症（IXLT）和X连锁粒细胞减少症（XLN）几种不同临床类型。其中XLN无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。
病因和流行病学
我国尚无流行病学资料。湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为WAS。
临床表现
1.出血倾向为WAS患者常见表现，超过80％的WAS和XLT患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。
2.感染WAS患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄WAS患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。
3.湿疹约80％的WAS患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。
4.自身免疫性疾病除经典三联征表现外，WAS和XLT患儿均常发生自身免疫性疾病。
5.恶性肿瘤WAS和XLT患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。
6.其他
辅助检查
1.血常规
2.体液免疫
3.细胞免疫
4.WASp蛋白表达
5.基因分析
诊断
诊断基于病史、体格检查和实验室检查。根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型WAS。WAS蛋白缺乏或表达水平降低、WAS基因检测可明确诊断。
鉴别诊断
治疗
WAS患者需进行积极综合治疗。根据临床评分、严重程度，病程，WAS基因突变和WASp的表达情况而定。典型WAS患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅15岁。
1.一般治疗
2.感染防治
3.替代治疗
4.湿疹治疗
5.血小板输注
6.造血干细胞移植是本病目前唯一的根治方法。
7.基因治疗
遗传咨询与产前诊断
.X连锁肾上腺脑白质营养不良
概述
肾上腺脑白质营养不良（ALD）是过氧化物酶体功能异常导致的脂代谢异常疾病。临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘病变和肾上腺皮质功能不全。该病有两种遗传方式：①新生儿期发病的常染色遗传，较为少见；②儿童或青年期发病的Ｘ连锁隐性遗传。本病较为罕见，预后差，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退、行为异常、运动障碍为主要表现。治疗以替代治疗为主，对于ALD患者应早诊断，并积极干预，以尽量提高患者的生活质量，延长生命。
病因和流行病学
该病由X染色体上（Xq28）ABCD1基因突变引起。
临床表现
ALD临床表现多样。典型ALD患者出现中枢神经系统损害和肾上腺皮质功能低下两类症状。神经系统症状和肾上腺皮质功能减退的症状可同时出现或相继出现。少数患者可单独出现。肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一。
辅助检查
1.原发性肾上腺皮质功能减退症
2.极长链脂肪酸（VLCFA）测定
3.基因诊断
4.影像学表现
5.病理检查
诊断
如果患者同时存在中枢或周围神经系统病变和肾上腺皮质功能减退症，高度提示本病的诊断。头部MRI出现特征性的脱髓鞘病变，进一步支持此诊断。极长链脂肪酸水平升高和ABCD1基因突变，有助于疾病的确诊。
鉴别诊断
当患者仅表现为脑白质病变时，需要同多种神经系统疾病作鉴别诊断。当患者仅表现为原发性肾上腺皮质功能减退症时，需考虑到多种病因导致的艾迪生病，包括结核、肿瘤、出血、病毒、药物和自身免疫导致的肾上腺皮质功能减退症。
治疗
1.治疗原则目前该病无有效的治疗方法。对于ALD患者应早诊断，并积极干预，采用综合治疗的方法，以提高患者的生活质量，延长患者生命。
2.饮食治疗
3.肾上腺皮质激素的替代治疗
4.他汀类药物
5.异基因造血干细胞移植
6.对症支持及康复治疗
.X连锁无丙种球蛋白血症
概述
X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是由于人类Bruton’s酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使B细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。
病因与流行病学
Btk基因突变是XLA的病因。我国目前没有关于XLA发病率及患病率的相关数据。
临床表现
患儿多于生后4～12个月开始出现感染症状。由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿生后4个月内可不出现任何症状。XLA最突出的临床表现是反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见，常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。长期、反复的呼吸道感染可导致支气管扩张、杵状指等不可逆转的器官功能损害。消化道感染常见的症状有腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫等。
辅助检查
1.实验室检查
2.基因检查
诊断
根据临床表现和实验室结果如血清免疫球蛋白减少，特异性抗体反应缺乏，外周血成熟B细胞缺如等，不难对XLA做出临床拟诊，确诊有赖于Btk基因检测。
鉴别诊断
TB细胞亚群中B细胞比例在1％以上时要考虑与普通变异型免疫缺陷病、高IgM综合征、X连锁淋巴增殖综合征（XLP）鉴别。同时还需鉴别可导致低丙种球蛋白血症的病因。
治疗
免疫球蛋白替代疗法可控制大多数XLA患儿的感染症状，全身状况可迅速改善。目前有静脉途径（IVIG）和皮下途径两种（SIG）两种，国内主要采用IVIG。IVIG治疗XLA的总原则是：早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好。除IVIG替代性治疗外，尚需各种支持疗法。
.X连锁淋巴增生症
概述
X连锁淋巴增生症（XLP），又称X连锁淋巴组织增生综合征，包括XLP1和XLP2两个亚型。XLP1是由编码信号转导淋巴细胞活化分子（SLAM）相关蛋白（SAP）的SH2D1A基因突变所导致的一种X连锁隐性遗传病，以EBV感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B细胞淋巴瘤为主要临床特点。XLP2即X连锁凋亡抑制因子（XIAP）缺陷。因其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为X连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对SH2D1A基因突变导致的XLP1展开论述。
病因和流行病学
SH2D1A基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致SAP蛋白表达减少甚至缺如，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致T/B细胞相互作用异常、使NK细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致XLP1的发生。
临床表现
XLP1最常见的临床表现是EB病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B细胞淋巴瘤。暴发性传染性单核细胞增多症（FIM）多由于机体对EB病毒产生不恰当的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。异常免疫球蛋白血症及B细胞来源的淋巴瘤可发生于没有EB病毒感染的患者。异常免疫球蛋白血症通常表现为IgA及IgM水平升高，而IgG1和IgG3减少。淋巴瘤以非霍奇金B淋巴细胞瘤为主。其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。
辅助检查
1.实验室检查
2.SAP或XIAP蛋白检测
3.影像学检查
4.病理学检查
5.基因检测
诊断
1.有症状患者的诊断尽早诊断及进行造血干细胞移植，对XLP患者预后改善十分重要。下列情况提示XLP的诊断：
（1）危及生命的EBV感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症；
（2）由EBV或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征；
（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时；
（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有XLP相关临床表现。
2.遗传咨询与产前诊断患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。
鉴别诊断
1.普通变异型免疫缺陷
2.家族性噬血细胞综合征（FHL）
3.自身免疫性淋巴细胞增生综合征
4.其他EBV易感的原发性免疫缺陷病
5.在除外上述多种遗传病后，患者则可能本身就是EBV感染所致的严重传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、淋巴瘤、炎症性肠病等。
治疗
造血干细胞移植X连锁淋巴增生症首选的治疗方法。EB病毒感染活动期，应给予抗病毒治疗。免疫球蛋白替代治疗可预防感染，并减轻EB病毒感染的急性反应。IgG低下的患者，应间隔3～4周输注1次免疫球蛋白。发生炎症性肠病的患者应接受相应的免疫抑制治疗。已发生噬血细胞综合征、淋巴瘤的患者，应在造血干细胞移植前实施规范的化疗方案，以达到临床缓解。抗CD20单克隆抗体可抑制B淋巴细胞的过度增生及反应。在免疫球蛋白替代及抗CD20单克隆抗体抑制B淋巴细胞增殖的前提下，接受造血干细胞移植的患者长期生存率达70％以上。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《罕见病诊疗指南（年版）》编写〕
（本指南源自医脉通网站，如欲全面详尽了解，请看全文）
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