炎症性肠病（IBD）是一类肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。近年来我国IBD发病率呈上升趋势，IBD患者临床表现除腹痛、腹泻、黏液脓血便等消化道症状外，肠外表现（EIMs）并不少见。既往文献［1-3］显示6%~47%的IBD患者可出现EIMs。新近研究［4-5］显示，CD和UC患者EIMs发生率分别为31%和43%。胆系疾病是IBD肠外表现之一，主要包括原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、胆石症等。不同的胆系疾病有效治疗策略及预后有所不同，因此临床医师熟悉IBD患者胆系疾病的诊治策略是十分重要的。
1IBD合并胆系疾病的概况
IBD患者易合并胆石症，与PSC易共患，合并IgG4-SC或PBC偶见报道。IBD合并胆系疾病患者的肝胆系统临床症状通常不典型，差异较大，有些患者需做相关筛查才能发现；并且是否存在胆系疾病，以及胆系疾病的轻重还可能影响IBD患者临床缓解、治疗方案和预后，因此临床医师应结合病史注意在IBD患者中筛查胆系疾病。
2IBD合并PSC
2.1临床表现
PSC与IBD常合并存在。西方人群中60%~80%的PSC患者合并IBD（UC为主），亚洲人群中PSC患者合并IBD者相对较低，日本为34%，新加坡为20%，而IBD患者约8%在病程中合并PSC［6］。既往研究中前者报道较多，本文中着重描述前者。新近两项人群研究［7-8］显示IBD合并PSC与单纯IBD患者比较，IBD诊断年龄更早，男性多见；IBD合并PSC患者中约70%为UC，74%~81%患者先诊断IBD而后确诊PSC，两者诊断中位间隔时间为5~10年，而PSC患者确诊IBD的间隔时间更短，中位间隔时间约2年，推测可能与IBD患者PSC症状轻微而未被发现或IBD患者PSC病程进展缓慢有关。
PSC合并IBD患者肠道表现与典型IBD不同，PSC合并IBD患者多为无症状缓解期，病变特征包括右侧结肠炎为主，全结肠受累、直肠豁免和倒灌性回肠炎［9］。Meta分析［10］显示，PSC合并IBD患者中，全结肠炎发生率为35%~95%（单纯IBD患者为25%~62%），直肠豁免发生率为6%~66%（单纯IBD患者为2%~25%）；5%~43%的PSC合并UC患者出现倒灌性回肠炎（单纯UC患者为3%~24%）；PSC合并CD与典型CD患者也有所不同，IBD合并CD患者中37%~82%累及结肠，22%~58%同时累及结肠和回肠，单独累及回肠少见，肠腔狭窄及肠漏也较少见。PSC合并IBD患者肠道组织学炎症较轻，右侧结肠炎症最重，而远端结肠较轻［10］。结肠炎镜下特点为慢性活动性轻度结肠炎，组织结构紊乱、固有层增厚，可见嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润；偶见隐窝炎，隐窝脓肿不常见，未见重度黏膜糜烂或溃疡。近年研究［11］显示PSC合并IBD患者结肠镜下表现正常，仍可能存在组织学炎症，未来研究应注意观察PSC合并IBD患者肠道组织学表现，尤其对于直肠豁免或倒灌性回肠炎患者。
IBD合并PSC患者临床表现则与单纯PSC患者较为接近。IBD合并PSC患者起病隐匿，65%患者诊断时无症状（单纯PSC患者15%~50%可无症状），常见临床症状为瘙痒、上腹疼痛、黄疸、乏力等［8］。IBD合并PSC患者生化检查多为胆汁淤积相关生化指标升高，如ALP和GGT升高。值得注意的是，IBD合并PSC患者也可出现血清IgG4水平轻度升高，但多未达到IgG4-SC诊断标准，若血清IgG4明显增高和（或）IgG4/IgG1比值增高，应考虑合并IgG4-SC［12］。目前PSC诊断尚无特异性自身抗体，IBD合并PSC患者可出现多种自身抗体阳性，包括抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗磷脂抗体、抗内皮细胞抗体等，但上述抗体效价较低，对PSC诊断价值较低。IBD患者疑诊PSC应行磁共振胰胆管造影（MRCP）和（或）肝活组织检查。IBD患者诊断PSC最常用检查为MRCP（77%），其次为肝活组织检查（29%）。PSC患者MRCP表现包括局限或弥漫性胆管狭窄，其间胆管正常或继发性轻度扩张，节段性分布等。既往研究［13］指出PSC合并IBD较单纯PSC患者胆管病变多同时累及肝内外胆管组织（82%vs46%），但近年研究［14］并未显示出此趋势，PSC合并IBD患者肝内外胆管同时受累发生率与单纯PSC患者相近（46%vs52%）。PSC肝脏病理表现包括胆道系统纤维化，累及整个肝内外胆道系统，肝内大胆管纤维化呈节段性分布，狭窄与扩张交替出现等。PSC合并UC患者较单纯PSC患者组织学表现包括胆管周围纤维化、胆管周围炎症、汇管区水肿、胆汁淤积等均无明显差异［15］。内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）为有创检查，多用于排除胆管癌、胆石症等疾病或治疗干预。
2.2治疗
内镜治疗对胆管严重狭窄PSC患者有一定帮助，肝移植可使肝硬化失代偿期PSC患者受益，目前国内外共识仍未提出有效的PSC治疗药物，探索有效治疗药物仍是至关重要的。
2.2.1药物治疗
既往临床使用的熊去氧胆酸（UDCA）目前已不推荐用于PSC常规治疗，对于已服用UDCA患者可继续使用，但应注意避免大剂量治疗［16］。新型UDCA药物，24-去甲熊去氧胆酸（norUDCA）在临床Ⅱ期研究中显示出一定的应用前景，PSC患者ALP明显降低且呈剂量依赖性［17］。免疫抑制剂对PSC疗效并不确定，目前也不推荐用于PSC治疗［18］。抗生素目前暂不推荐用于PSC患者［16］。新近Meta分析［19］显示万古霉素可改善PSC患者的肝脏生化指标，但其疗效仍需高质量临床研究验证。
2.2.2内镜治疗
国内外共识对胆管严重狭窄PSC患者治疗策略较为一致［16,18］。主胆管显著狭窄、伴有明显胆汁淤积和（或）以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗以缓解症状。患者经球囊扩张后可予短期支架置入，但不建议长期放置。应用ERCP治疗显性狭窄的PSC患者，需对可疑狭窄进行活组织检查以排除肿瘤。
2.2.3肝移植
肝移植是终末期PSC患者唯一有效的治疗方法。一般来说，PSC患者出现肝硬化和（或）门静脉高压并发症，经内科处理疗效不佳，即可根据肝移植相关国际指南进行评估；PSC患者出现顽固性瘙痒症或复发性胆管炎，可提高肝移植优先等级［16］。
2.4随访
2.4.1结直肠癌（CRC）
UC患者CRC发病风险较正常人群高2.4倍［20］。IBD合并PSC较单纯IBD患者CRC发病风险增高3~10倍［16,21］。我国共识［22］明确指出，起病8~10年的所有IBD患者均应行1次结肠镜检查明确病变范围；如为蒙特利尔分型E3型，则此后隔年行结肠镜复查，20年后每年行结肠镜复查；如为E2型，则从起病15年开始隔年行结肠镜复查；如为E1型，无需结肠镜监测；若患者合并PSC，从PSC诊断确立开始每年行结肠镜复查。国内外共识［18,23］推荐，确诊PSC患者应行结肠镜及活组织检查评估结肠炎情况，若合并IBD者，建议每年复查结肠镜;无结肠炎表现者，每3~5年复查1次。
2.4.2胆管癌（CCA）
Meta分析［24］显示UC和CD患者较一般人群CCA发病风险增高（RR=2.69、3.40）。近年研究［7,25］显示IBD合并PSC较单纯IBD患者CCA发病风险增加55~倍；同时UC也是PSC患者CCA发病风险增加的重要危险因素［26］。IBD合并PSC致癌风险增加的机制尚不明确，推测与IBD和PSC之间共同的遗传或免疫致病机制有关［8］。目前IBD合并PSC患者尚缺乏CCA筛查共识意见，美国胃肠病学会建议所有PSC患者，尤其是PSC确诊1年内、合并UC患者和老年确诊者，每6～12个月行超声或CT、MRI和（或）CA19-9检查筛查CCA［26］。
2.5IBD合并小胆管PSC
5%~10%的PSC患者表现为孤立的小胆管病变称为小胆管PSC。IBD患者诊断小胆管PSC时病情多较轻，但IBD似不影响小胆管PSC患者预后［27］。由于小胆管PSC的治疗效果及预后均优于大胆管PSC，IBD患者疑诊PSC时应注意鉴别。IBD患者临床症状及肝脏生化指标提示胆汁淤积，但影像学表现正常，应考虑合并小胆管PSC，行肝活组织检查。目前小胆管PSC无有效治疗药物，有研究［27］显示UDCA可改善患者肝脏生化治疗，但对疾病进展为大胆管PSC、肝移植及死亡风险等无明显影响。小胆管PSC较大胆管PSC预后较好，单纯小胆管PSC进展为CCA风险罕见，但有23%的患者日后会缓慢进展为大胆管PSC，平均时间为7.4年［28］。
3IBD合并胆石症
CD患者胆石症患病率为11%~34%，胆囊结石、胆总管结石和肝内胆管结石发病风险均增高；而UC患者胆石症患病率为5%~10%，与一般人群患病率相近，且仅有胆囊结石发病风险增高［29-30］。IBD患者易合并胆石症的机制尚未完全阐明，可能与以下机制有关：病变累及回肠或回肠切除后，胆汁酸肠肝循环失衡，胆汁中胆固醇过饱和；胆汁酸代谢异常；胆囊排空能力降低等促进结石形成［29］。胆石症的典型症状为右上腹疼痛、发热、恶心和(或)呕吐等，但临床中多数患者症状不典型，需行腹部超声检查。若临床高度怀疑胆石症而腹部超声阴性者，应行CT或MRI检查进一步明确诊断。有症状胆囊结石患者首选胆囊切除术治疗；无症状患者不建议预防性胆囊切除术。口服UDCA对胆囊功能正常的Ｘ线检查阴性胆固醇结石患者有较好的溶石作用［31］。胆总管结石患者由于胆管炎或其他并发症风险较高，建议行内镜下十二指肠乳头括约肌切开术取石。肝内胆管结石患者若无其他肝脏疾病，无症状患者只需定期随访，有症状患者应采取多学科综合治疗策略。
4IBD合并IgG4-SC
IBD合并IgG-SC罕见，仅有个案报道UC合并IgG-SC［32］。IgG4-SC主要表现为梗阻性黄疸，常合并其他IgG4相关疾病，如自身免疫性胰腺炎、IgG4相关的泪腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化等。50%~80%的IgG4-SC患者血清IgG4水平升高，应注意9%~15%的PSC患者血清IgG4亦轻度增高，英国胃肠病学会［16］明确指出血清IgG4升高支持临床疑似诊断，但不建议依赖其鉴别诊断IgG4-SC与PSC。影像学对两者鉴别诊断价值有限。疑诊IgG4-SC患者应行肝活组织检查，IgG4-SC组织学表现为：IgG4阳性淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤维化、闭塞性静脉；每高倍视野IgG4阳性浆细胞＞10个等［33］。虽然PSC患者也可出现IgG4阳性淋巴浆细胞浸润，但浸润程度很少达到每高倍镜10个阳性细胞。IgG4-SC患者对激素治疗敏感，预后相对较好，CCA风险低。激素治疗疗效主要通过临床表现好转（如黄疸、肝脏生化指标等）和影像学表现改善进行评估。
5IBD合并PBC
IBD合并PBC罕见，偶有散发病例报道两者合并存在，多见于UC［34］。UC患者PBC的患病率约为一般人群的30倍［35］。单纯PBC多为老年女性，而IBD合并PSC更多见于年轻男性；伴PBC的UC患者肠道病变多较轻,结肠炎也较为局限，如仅为直肠炎［35］。PBC患者早期症状不明显，最常见症状为乏力和瘙痒，病程后期可出现胆汁淤积和自身免疫性疾病相关的临床表现。排除其他肝病病因后，符合以下三条标准中两条时，可诊断PBC［36］：（1）基于ALP升高的胆汁淤积指标；（2）抗线粒体抗体阳性，或抗线粒体抗体阴性时其他PBC特异性自身抗体阳性；（3）组织学提示非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤。UDCA是推荐用于各期PBC患者的一线药物，可改善患者生化指标，提高生存率。所有PBC患者在接受UDCA治疗1年后，均需检测生化指标评估治疗应答情况。对UDCA应答欠佳的患者可考虑UDCA联合奥贝胆酸或贝特类药物作为二线治疗，药物长期疗效仍有待研究。免疫抑制剂对PBC的疗效尚不确定。终末期PBC患者推荐进行肝移植治疗。
6总结
综上所述，IBD患者易合并胆石症，与PSC易共患，合并IgG4-SC或PBC偶见报道。患者临床表现不典型，明确诊断也较为困难。因此，IBD合并胆系疾病的诊断和治疗需要临床医生观察肝胆表现、仔细鉴别相关疾病，从而为患者及时提供恰当的治疗及随访策略，提高患者预后情况。
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