血管免疫母T细胞淋巴瘤是侵袭性T细胞淋巴瘤。在我国占所有非霍奇金淋巴瘤的0.8-4.6%，占外周T细胞淋巴瘤的3.9-12.9%。病理特征为淋巴结正常结构破坏、多形性炎性浸润、小血管及滤泡树突状细胞增生，间质细胞表达VEGF，背景细胞CD20＋,伴有明显的免疫学异常，多克隆免疫球蛋白增高。临床表现为老年多见，急性起病，全身淋巴结肿大、肝脾大，皮肤瘙痒，皮疹。中位生存期＜3年，预后不良，国内外尚无标准的一线治疗方案。本文采用抗血管增生疗法联合抗病毒、小剂量的“节拍化疗”，治疗2例老年血管免疫母细胞淋巴瘤IV期患者，使濒危患者获得新生。
病例一
患者，男，76岁，主因“双颈部肿物1月余”于年11月就诊于山西某院。该院行“右颈部肿物活检术”，术后病理请北京大学医学部病理系教授会诊报告：（右颈部淋巴结）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，EBER＋。PET-CT提示：①双侧腮腺、乳突部皮下、双颈部、双腋窝、纵隔、右侧第3、4前肋间、盆腹腔腹膜后及双侧腹股沟多发肿大淋巴结；脾大，弥漫代谢增高，符合淋巴瘤多部位受累的表现。②右侧胸腔积液、心包少量积液、盆腹腔大量积液。骨髓象大致正常。患者于外院行CHOP方案1周期，化疗后合并Ⅳ°骨髓抑制，发热，体温达39℃，腹水穿刺后渗漏不止、肛周脓肿，浅表淋巴结有增大的趋势。遂于年医院淋巴肿瘤科。发病以来，皮肤瘙痒、体重下降10kg。
查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及。右肺呼吸音减弱。腹部膨隆，左腹腔引流管口有黄色腹水外渗，脾大肋下5厘米，腹部移动性浊音阳性。肛门左侧皮肤红肿，压痛阳性。血常规示：血红蛋白83.4g/L，白细胞0.8×/L，血小板86.9×/L。乳酸脱氢酶：U/L，红细胞沉降率42mm/h，Β2-微球蛋白5.84mg/L，IgA5.42mg/L，IgG5.01mg/L。
诊断：非霍奇金淋巴瘤(血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤)腮腺、胸、腹膜浸润ⅣSBIPI4分ECOG3分。
治疗：转入我院后经升白、抗感染、支持治疗后骨髓恢复，腹水渗漏不止，肛周脓肿切开引流未愈合。改予“重组人血管内皮抑制素＋地塞米松＋依托泊苷”方案治疗14天，具体用药：地塞米松5mg/日×14天（早饭后），依托泊苷50mg/日×10天（中饭后），血管内皮抑制素15mg/日×14天，无明显不良反应。治疗2周期后复查，胸腹水消失，达部分缓解（PR），肛周脓肿切口好转。经4周期治疗达完全缓解，体重增加10kg,肛周窦道愈合，恢复正常。治疗八周期后，随访半年仍完全缓解。
病例二
患者，男，77岁，主因“发热伴咳嗽、咳痰1月”于年11月急诊入山西某院。查体T:39℃,双侧颈部、腋窝、腹股沟均可触及多枚肿大淋巴结，约2.0*1.5cm，质韧，无压痛，活动度好。脾大肋下3cm,边钝，质中，无压痛。化验血常规示：白细胞10.1×10^9/L，中性粒细胞8.29×10^9/L，血红蛋白.9g/L，血小板.6×10^9/L。乳酸脱氢酶：IU/L。骨髓象、骨髓活检大致正常。PET-CT：①、颏下、双颌下、颈部、锁骨上下、腋窝、肺门、纵膈、肋间、腹盆腔、腹膜后、双腹股沟、右臀肌间隙多发代谢增高肿大淋巴结；脾大并弥漫代谢增高；腮腺内多发代谢增高结节。符合淋巴瘤PET-CT表现。②、鼻咽顶后壁、口咽、右髂骨局灶性代谢增高，淋巴瘤受累可能性大。③、左侧胸膜钙化，双侧胸腔积液，左侧斜裂少量包裹性积液，盆腔少量积液。颈部淋巴结活检病理：颈部淋巴结结合免疫组化标记结果\原位杂交检测结果，符合血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。免疫组化：肿瘤细胞CD3、CD7及CD43弥漫＋，CD20(-)，CXCL-13(-)，CD10(少数＋）；CD34血管内皮＋，CD23树突网状细胞＋，Ki67约80%＋，EBER（＋）。入院后予CHOP方案一周期，化疗后一周后出现骨髓抑制Ⅳ°，肺部感染加重，双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结迅速肿大，病情进展。于年12医院淋巴肿瘤科，由轮椅推入病房。
入院查体：神清语利，恶液质，不能自行翻身。双侧颈部、腋窝、腹股沟均可触及多枚肿大淋巴结，直径约3cm,质中、活动、无压痛。双肺底可闻及细小水泡音。脾大肋下3cm,边钝，质中，无压痛。下肢肌力2级，不能站立。
诊断：非霍奇金淋巴瘤（血管免疫母细胞性T细胞型）腮腺、胸、腹膜浸润ⅣSB期；IPI4分；ECOG3分；肺部感染。
治疗：患者年老体弱，肺部感染，多次细菌学检查示：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌。予亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、卡泊芬净抗感染治疗，同时补充人免疫丙种球蛋白及人血白蛋白，纠正电解质紊乱、成分输血。骨髓抑制恢复且感染控制后，给予重组人血管内皮抑制素、口服依托泊苷胶囊50mg/dd1-7、地塞米松10mg/dd1-7，全身浅表淋巴结肿大明显缩小。又予重组人血管内皮抑制素＋COEP化疗一周期，达部分缓解。给予重组人血管内皮抑素联合“节拍方案”治疗6周期，具体用药：重组人血管内皮抑制素15mg/日，地塞米松5mg/日×14天（早），环磷酰胺50mg/d（午），依托泊苷50mg/d（晚），共14天。达完全缓解。患者体重增加5kg,可以自行翻身、起坐。随访四个月，仍处于完全缓解状态。
结论
本文两例患者是年老、体弱的血管免疫母T细胞淋巴瘤晚期患者，EB病毒感染，并发症多，采用CHOP方案效果差，针对血管免疫母细胞淋巴瘤血管丰富、间质细胞表达VEGF、背景细胞CD20＋以及EB病毒感染阳性的特点，我们另辟蹊径，设计采用抗肿瘤血管增生联合激素和依托泊苷抗病毒、小剂量化疗的方法，出现了“柳暗花明又一村”，肿瘤缩小，体能恢复，无病生存。
抗血管增生治疗是国际上全新的抗肿瘤靶向治疗策略。尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。同时，异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限。抗血管增生治疗药物与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用，使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。血管免疫母T细胞淋巴瘤以其小血管及滤泡树突状细胞增生为特点，我们选择抗血管增生作为靶点。治疗采用血管内皮抑制素（恩度），15mg/日，连用14天治疗，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。
血管免疫母T细胞淋巴瘤EB病毒感染率高。依托泊苷是DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。不仅抑制恶性细胞增殖，而且通过干预哺乳动拓扑异构酶Ⅱ的断裂基团聚合反应，诱导DNA损伤。拓扑异构酶和解旋酶被认为是潜在的抗病毒治疗的靶点。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和拓扑异构酶Ⅰ（TOPOⅠ）能够选择性地抑制EBV溶菌周期的DNA复制。研究表明依托泊苷可通过抑制拓扑异构酶Ⅱ起到抗EBV病毒治疗的目的。依托泊苷治疗EBV阳性的淋巴瘤可以起到“一箭双雕”的效果。
本文采用上述方法治疗2例老年晚期血管免疫母T细胞淋巴瘤患者，起到了意想不到的效果。老年患者免疫力差、体能弱、不能耐受常规剂量化疗，“节拍治疗”小剂量化疗联合恩度的方法，起到良好效果，毒副反应可以耐受，同时方案中的依托泊苷同时有抗病毒的作用。抗血管增生疗法联合激素＋依托泊苷抗病毒治疗、小剂量化疗另辟蹊径，可能为老年血管免疫母细胞淋巴瘤治疗开辟了一条新的途径。
本文选自中国肿瘤时讯杂志
作者：张巧花侯淑玲山西医院淋巴肿瘤科
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