西妥昔单抗是什么类型药物？
为什么会引起皮疹？
西妥昔单抗，是全球最早研发的经典的EGFR单抗类药物，年在美国获批，年登陆中国。其与贝伐单抗共同缔造了晚期初治的结直肠癌患者的靶向治疗标准，即对于确诊的晚期结直肠癌患者，通过检测RAS/BRAF基因突变情况进行治疗划分。对于这两类基因突变阴性（即野生型）的患者，优先推荐西妥昔单抗+化疗（FOLFOX/FOLFIRI）。在III期临床研究CRYSTAL试验中，与单纯化疗相比，西妥昔单抗的加入可以显著延长KRAS野生型结直肠癌患者的生存时间，分别为23.5月：19.5月！而除了结直肠癌的适应症外，在国外，西妥昔单抗还获批了头颈癌的使用，助益了该类患者的生存提升（10.1月：7.4月）。
是药三分毒，在带来抗肿瘤疗效的同时，西妥昔单抗也由于其EGFR靶点的组织分布广泛性而带来了一定的毒副反应，其中皮肤毒性是最常见的类型。那为什么会引起皮肤毒性呢？目前研究认为，西妥昔单抗通过与皮肤的表面生长因子（EGFR）作用，干扰角质细胞的生长增殖和迁移分化、破坏了皮肤紧密连接与屏障结构破坏，损伤了皮肤屏障保护和维持水分等功能，同时引起了炎症浸润及免疫细胞募集。继而表现出痤疮样发疹、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常和粘膜炎等特异皮肤不良反应。临床上的发生率高达80%。而这些不良反应不同程度影响了患者的外观、社交功能，带来身心不适，严重降低了患者的生活质量和治疗可持续性。
不过有意思的是，与其他靶向药物类似，西妥昔单抗皮肤不良反应（尤其痤疮样发疹）的发生率和严重程度，与肿瘤靶向治疗的临床疗效和生存率呈正相关。简单说，出现皮疹，极大概率提示使用该药的疗效更好。下图CRYSTAL研究亚组分析中，出现3级皮肤不良反应的患者群较出现2级皮肤不良反应的患者群中位无进展生存时间（PFS）更长，同时又显著高于出现0-1级皮肤不良反应的患者，三组PFS时间分别为11.3月：9.4月：5.4月。因此，皮疹的发生具有多面性意义，科学处理是关键！面对皮肤不良反应，该如何处理？
采用分级处理原则。《共识》将皮肤毒性反应的治疗主要分为三个阶段：1、轻度皮肤反应：不调整EGFR治疗剂量，应正确的患者教育，养成良好的卫生习惯为主，并配合外用抗菌、消炎药物或弱-中效激素。2、重度：需要暂停治疗、调整剂量；处理措施以药物治疗为主，对痤疮样发疹，在外用药基础上增加系统治疗的药物方案；对甲沟炎，增加口服抗生素。3、剂量恢复与暂停的标准：针对痤疮样发疹，暂停西妥昔单抗治疗≤21天直到降至G2后评估，如果改善，可以恢复治疗，如发生3次以上无改善情况则停止治疗。下面针对具体的常见的几不良反应处理进行详述。1.皮肤干燥、瘙痒、湿疹的处理既往研究显示，皮肤干燥和瘙痒是引起患者最为困扰的症状，高发但程度较轻，一般可以通过日常护理及口服用药处理。日常皮肤护理洗澡水温不可过高，避免使用含有酒精和皂基的清洁剂，建议使用沐浴乳或沐浴油。每日沐浴后于全身涂抹润肤霜（如10%尿素软膏、白凡士林或其他富含神经酰胺、透明质酸等有屏障修复功能的润肤霜），尤其是四肢伸侧、腰腹、手足等容易干燥瘙痒的部位。湿疹湿疹部位可短期内使用中强效糖皮质激素软膏，继发感染时可外用抗生素类软膏。瘙痒可推荐口服抗组胺药物：以夜间为主者可选择氯苯那敏、赛庚啶、多塞平、西替利嗪等药物；日夜无明显区别者可选择氯雷他定、依巴斯汀等药物口服（嗜睡副作用相对轻）。如使用上述一/二代抗组胺药物仍无法缓解者，排除其他诱发皮肤瘙痒的疾患如糖尿病、肝肾功能异常、血液系统肿瘤后，可选择加巴喷丁或普瑞巴林口服改善顽固性瘙痒2.痤疮样发疹的分级处理痤疮样的发疹是生活质量问卷调查中最为影响患者外观和社交功能的皮肤不良反应，且发生程度各异，甚至可以累及全身体表皮肤。处理上按照累及的范围和伴随的症状，分为1-5级。3级需要暂停使用并调整剂量，4级则需停止用药，入院系统治疗。图例分别顺序为一级二级三级四级EGFR单抗痤疮样发疹的严重度分级分级痤疮样发疹1丘疹/脓疱累及范围10%BSA，伴或不伴瘙痒和触痛；2丘疹/脓疱累及范围10%-30%BSA，伴或不伴瘙痒和触痛；影响心理健康；工具性日常生活活动受限；丘疹/脓疱累及范围30%BSA但症状轻微者；3丘疹/脓疱累及范围30%BSA且伴中到重度症状；自理性日常生活活动受限；需要口服抗生素治疗的局部继发感染；4危及生命；需要静脉抗生素治疗的广泛继发感染；皮疹累及范围及症状不限。5死亡BSA(Bodysurfacearea)：体表面积EGFR单抗痤疮样发疹的分级处理分级治疗1无需调整剂量或停药；患者教育；抗生素类：克林霉素、红霉素、甲硝唑、夫西地酸等弱-中效糖皮质激素：丁酸氢化可的松，地奈德钙调磷酸酶抑制剂：1%吡美莫司，0.03%-0.1%他克莫司2无需调整剂量或停药；患者教育；抗生素类：克林霉素、红霉素、甲硝唑、夫西地酸等；中强效糖皮质激素：糠酸莫米松软膏、丙酸氟替卡松软膏等，可使用1-2周；钙调磷酸酶抑制剂：1%吡美莫司，0.03%-0.1%他克莫司；系统治疗：米诺环素50mgbid或多西环素mgbid，疗程不超过4周可选择酮替芬、扑尔敏、赛庚啶用于夜间瘙痒3需暂停治疗、调整剂量；局部抗生素及糖皮质激素用药类似G2；系统治疗：米诺环素50mgbid或多西环素mgbid，疗程不超过4周；对于疗效欠佳者，需进行脓疱培养；等待药敏时可选择二线抗生素联合小剂量激素口服：阿莫西林克拉维酸钾+克拉霉素+甲泼尼龙0.4mg/kg或泼尼松0.5mg/kg，疗程不超过10天；可选择扑尔敏等抗组胺药及镇痛药如加巴喷丁/普瑞巴林缓解症状4停用靶向药；收治入院；皮损处病原学培养；局部抗生素类药物治疗系统治疗：米诺环素50mgbid或多西环素mgbid，疗程不超过4周；根据药敏结果选择静脉使用的抗生素（广谱/覆盖G-菌群的抗生素类）；可考虑联合静脉糖皮质激素治疗（甲泼尼龙/地塞米松）疱疹样的发疹有可能在治愈后再次出现，对于多次出现的，按照以下表格调整治疗用药。对于复发四次的患者，则需要永久停用！西妥昔单抗诱发痤疮样发疹（3级）的剂量调整方案第一次出现暂停西妥昔单抗治疗≤21天直到皮疹降至G2如有改善，可重新开始mg/m2西妥昔治疗；如无改善，暂停治疗第二次出现暂停西妥昔单抗治疗≤21天直到皮疹降至G2如有改善，调整剂量为mg/m2西妥昔治疗；如无改善，暂停治疗第三次出现暂停西妥昔单抗治疗≤21天直到皮疹降至G2如有改善，调整剂量为mg/m2西妥昔治疗；如无改善，暂停治疗第四次出现永久性停用西妥昔单抗3.甲沟炎的分处理在各种皮肤不良反应，甲沟炎可能会影响患者的行动功能，影响患者的日常生活，因此需要重视甲沟炎不良反应的处理。EGFR单抗相关性甲沟炎的严重度分级分级甲沟炎1甲襞水肿或红斑，累及甲小皮2甲襞水肿或红斑伴痛，伴渗液或甲板分离；工具性日常生活活动受限；需要局部或口服抗感染治疗3自理性日常生活活动受限；需要手术干预或静脉抗生素治疗EGFR单抗相关性甲沟炎的分级处理分级治疗1无需调整剂量或停药；外用苯扎氯胺和碘伏改善皮损的红斑水肿；根据病原学检查的结果选择外用药：如考虑细菌感染可选择夫西地酸、克林霉素、莫匹罗星软膏，如考虑真菌感染可选择酮康唑、特比萘芬软膏等；对于无法判断或不具备检测条件的情况，可选择对细菌及真菌感染均有效的外用药，如氯碘羟喹软膏。2无需调整剂量或停药；除1级外用药物外，建议口服多西环素/米诺环素/一代头孢3暂停治疗至皮疹改善至2级；如有脓液需行病原学培养；外用药物参考1级处理；需口服多西环素/米诺环素/一代头孢；如出现蜂窝织炎表现，需静脉予抗感染治疗皮肤不良反应有什么预防措施吗?
《共识》针对中国患者的临床需求，提出了分级预防的措施。
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一级预防
对于所有计划开始EGFR单抗治疗的患者，均需在靶向治疗开始前进行“一级预防“措施，以正确的患教，帮助患者养成良好的卫生习惯为核心。主要原则：1）温和清洁，合理保湿，修复皮肤屏障；2）做好物理及化学防晒，预防皮疹的出现和加重；3）做好手足护理，避免甲沟炎。2
二级预防
对于痤疮样发疹的高风险人群（既往治疗中出现过3-4级痤疮样发疹的患者，或在低剂量西妥昔单抗治疗期间已出现1-2级痤疮样发疹、准备增加治疗剂量的患者）、皮肤干燥瘙痒的高风险人群（对于既往有皮肤疾病（如银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹）的患者，及皮肤容易出现干燥瘙痒的老年患者）和甲沟炎的高风险人群（对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者和出现甲沟炎及继发感染的风险较高的糖尿病患者），注重采用以外用和口服药物干预为主的”二级预防“措施。CSCO全国结直肠癌专委会主任委员张苏展教授认为，如果能通过合适的患教，让病人还没发生毒副反应时，就开始有的放矢地进行预防措施，并且提前了解毒副反应可能发生的时间、严重程度，以及病人相应先采取那些措施，能够很大程度上地减轻毒副反应发生，并且让毒副反应停留在早期阶段。每一种药物在起效的同时都有自己的不良反应谱，学会掌握使用药物的不良反应预防处理措施，做好“战前准备”和“战时应急处理方案”，打好我们的抗癌战役！参考：1.《EGFR治疗相关皮肤毒性中国专家共识》2.CSCO结直肠癌诊疗指南版3.