PD-1抑制剂不良反应谱
（1）皮肤不良反应
皮肤不良反应是与PD-1抑制剂有关的最常见的irAE，可影响多达50％的患者，其中大多数为轻度反应。最常见的皮肤不良事件是红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症（CCEP，使用卡瑞利珠单抗的患者较常见）和白癜风（白癜风最常见于黑色素瘤患者）。少见的不良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感；也有报道称出现了银屑病的加重，以及在既往无皮肤病史的患者中，发生了银屑病或苔藓样皮肤反应[15]。罕见的有：中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Steven-Johnson综合征和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（Drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Acutefebrileneutrophilicdermatosis，Sweet综合征）。皮肤不良反应出现较早，通常在PD-1抑制剂治疗之后2～4周内出现。
（2）内分泌不良反应
PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应，主要包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等），发生率分别为5～10%与0.4%。也有其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、I型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应出现时间跨度较大，但通常出现较慢，一般发生在治疗期间第10～24周左右。
（3）肝不良反应
PD-1抑制剂相关肝不良反应为免疫相关性肝炎，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性临床表现，有些患者可伴有疲乏、发热、食欲下降、早饱等非特异性表现；胆红素升高时可出现巩膜黄染、茶色尿等。PD-1抑制剂单药使用时肝炎发生率约为5%，与CTLA-4联合治疗时，肝炎发生率增至25～30%。PD-1抑制剂相关的肝不良反应可出现在首次使用任意时间，最常出现在首次用药后8～12周。
（4）胃肠道不良反应
PD-1抑制剂相关胃肠道不良反应是最常见的不良反应之一，主要表现为腹泻、结肠炎。腹泻是最常见的胃肠道不良反应，发生率＜19%，一般发生在平均3次免疫检查点抑制剂治疗后，也可能紧随第一次治疗后。当出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和/或发热等症状时，应警惕结肠炎的发生。此外，腹泻和/或结肠炎也可在中止免疫治疗后数月出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
（5）肺不良反应
PD-1抑制剂相关的肺不良反应是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床症状主要包括：呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但也有约1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。目前的研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者，肺炎的发生率约为3.6%，出现的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右。
（6）类风湿性/骨骼肌不良反应
PD-1抑制剂相关类风湿性/骨骼肌不良反应主要表现为关节的肿胀、疼痛、晨起活动不灵/晨僵持续约30～60分钟；其它免疫治疗相关类风湿性不良反应比较少见，如：干燥综合征、腮腺炎、炎症性肌炎，偶尔出现横纹肌溶解、血管炎、系统性红斑狼疮和结节病。使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中，关节痛的发生率约为15%，关节炎的发生率目前缺乏系统报道。类风湿性不良反应中位发生时间在开始免疫检查点抑制剂治疗后第5个月。
（7）输注反应
PD-1抑制剂相关的输注反应表现出一些固定的症状，如：发热、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。PD-1抑制剂相关输注反应发生率约为10%，其中大部分输注反应是轻微的，发生在首次输液期间。
（8）神经不良反应
PD-1抑制剂相关神经不良反应很少见，发生率约为6.1%。神经不良反应包括重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎等，中位发生时间为用药后第6周。
（9）血液系统不良反应
PD-1抑制剂相关的血液系统不良反应目前很少被?及，但确有发生，包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、脊髓发育不良和A型血友病等。活动期的血液系统不良反应需要与免疫治疗初期暂时性检验结果异常相区别。目前针对免疫相关血液系统不良反应的最佳治疗方式尚不明确。
（10）肾脏不良反应
PD-1抑制剂相关的肾脏不良反应发生率＜5%，可表现为尿少、血尿、水肿、厌食以及实验室检查异常等。一般在开始PD-1抑制剂治疗后3～10个月出现。
（11）心脏不良反应
PD-1抑制剂相关的心脏不良反应发生率＜1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受损等。临床症状常常是非特异性的，可表现为胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心率不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞等。一般发生在开始PD-1抑制剂治疗的第一个月。
（12）眼不良反应
PD-1抑制剂相关的眼不良反应发生率＜1%。这些不良事件可划分为眼球炎症（包括外周溃疡性角膜炎、葡萄膜炎及伏格特-小柳-原田三氏综合征）、眼眶炎症（包括甲状腺相关眼眶病和特发性眼眶炎症，后者包括sceritis、肌炎、神经炎和泪腺炎）和视网膜及脉络膜的疾病（包括脉络膜新血管生成和黑色素瘤相关视网膜病变）。其中葡萄膜炎最常见（前葡萄膜炎较后葡萄膜炎和全葡萄膜炎更常见）。
PD-1抑制剂不同分级不良反应常规处理原则
激素如何减量和停药？
2级irAE静脉使用甲基泼尼松龙1mg/kg/d，治疗48-72h后，若症状改善，激素在4-6周内按每周5-10mg逐步减量；若症状无改善，按3-4级irAE升级治疗。
3-4级irAE静脉使用甲基泼尼松龙2mg/kg/d，治疗48h后，若症状改善，继续治疗至不良反应≤1级，然后激素在4-6周内按每周5-10mg逐步减量；如48h激素治疗后症状未改善或加重，在激素治疗基础上考虑加用英夫利昔单抗5mg/kg或吗替麦考酚酯（1g，q12h）或静脉注射免疫球蛋白。
使用糖皮质激素应
